一次看似不重的脑外伤，为何可能引发长期认知障碍，甚至增加神经退行性变化风险？创伤性脑损伤（TBI）发生后，大脑“应激信号”去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）会迅速升高，这一点早已明确。但NE在细胞内部究竟从哪里开始“失控”，又如何把损伤逐级传递到线粒体并最终导致神经元死亡，长期缺少可直接观察的证据。

近日，华东师范大学田阳教授、刘智超研究员等团队设计出一种基于DNA纳米结构的化学遗传学纳米陷阱探针（NEtrap），实现对神经元细胞器内NE的动态成像与定量测量。研究首次在活细胞尺度实时捕捉到：TBI后内质网（ER）内出现NE快速“爆发”，并进一步串联起内质网应激、蛋白调控失衡、线粒体自噬增强与线粒体功能障碍等过程，勾勒出一条更清晰的神经元死亡路径。相关成果以Designing chemigenetic DNA nanotrap for norepinephrine dynamic imaging in organelles 为题发表于《Nature Chemical Biology》，并获得期刊“Research Briefing”关注。

神经递质识别是神经科学领域的前沿与难点，新神经递质的发现常常获得诺奖的青睐!但是因为神经递质的分子结构相似、且动态瞬时变化，如何获得神经递质的高选择性、快速识别，一直是具有挑战性的课题。田阳课题组历经六年攻关，取得系列重要进展：先后提出“双官能团顺序反应”、“多位点键合作用”等分子设计策略，实现去甲肾上腺素高选择性检测(Nat. Commun. 2023)；基于“构象折叠”与“水桥”催化机制，将响应时间缩短至60毫秒(JACS 2023; JACS 2025)；通过超分子识别体系实现谷氨酸、肾上腺素精准识别(JACS 2025; Nat. Commun. 2025)。然而，开发细胞器靶向的神经递质探针仍面临巨大挑战。

针对上述挑战，研究团队提出特异性化学反应识别和空间限域诱导的氢键/非共价作用多重协同识别策略，实现了神经元细胞器内NE的动态成像和定量检测。首先设计合成苯硼酸官能团的有机配体，利用其与儿茶酚胺邻苯二酚骨架发生特异性环化反应，实现初级识别；进一步构建框架核酸纳米结构，通过尺寸与构型的协同调控限域效应诱导氢键作用，放大不同儿茶酚胺与探针之间结合能垒差异，实现内质网中NE的高选择性定量分析。这种多重协同识别策略，还让NEtrap对NE的响应速度达到了前所未有的高度，快达50毫秒！这比现有的DNA适配体探针快了上万倍！

图1. NEtrap探针的结构示意图。

为了实现精准定量，团队还在探针上加装了一个“内置校准器”—荧光染料Cy3。当NE结合时，探针的主信号会减弱，而Cy3的参比信号保持不变，通过计算两者比值，就能排除环境干扰，得到绝对定量的NE浓度。此外，普通的化学探针在细胞内易扩散。为了解决这个问题，团队提出了“化学遗传学”（chemigenetic）的妙招。他们给NEtrap装上了一个叫HaloTag配体（HTL）的“锚”。只要在目标细胞器（如内质网、线粒体、细胞膜）的膜上表达对应的HaloTag蛋白，这个探针就能像“乐高积木”一样，共价、稳定地结合上去，一待就是48小时以上！这使得科学家们第一次能够长时间、高精度地测量不同细胞器内的NE水平。研究发现：细胞膜上的NE浓度约为92.9 nM；内质网（ER）中竟然也存在NE，浓度为32.8 nM—这是首次测到内质网中的NE基线水平！而线粒体内则几乎检测不到NE。

图2. NEtrap探针用于神经元不同细胞器中去甲肾上腺素的定量与成像分析

有了这个强大的工具，研究团队立刻将其应用于创伤性脑损伤（TBI）模型。结果令人震惊：在TBI发生后的0.6秒内，内质网中的NE浓度就开始急剧上升，并在60分钟内从约32 nM飙升至近190 nM！这是一个真正的“NE爆发”。更关键的是，这个内质网里的NE爆发，正是神经元死亡的“元凶”：触发内质网应激（ER Stress）：NE的涌入激活了内质网的“压力警报”系统（GRP78蛋白水平大幅上升）。扰乱蛋白质调控内质网中的两种关键蛋白失衡——促代谢的Mthfd2上调，而保护线粒体的Nek1下调。引爆线粒体（Mitophagy）：上述失衡信号传递到紧密相连的线粒体，导致促自噬蛋白Bnip3上调、呼吸链蛋白Uqcr11下调，最终引发大规模的线粒体自噬和功能障碍。神经元走向死亡整个过程形成一个恶性循环，最终导致神经元大量死亡。当研究人员用药物抑制NE的合成时，这一系列灾难性的连锁反应就被完全阻断，神经元存活率显著提高。这直接证明了内质网NE是TBI病理过程中的一个核心调控节点。

图3.神经元中TBI诱导的内质网应激过程中内质网中NE的实时成像与同步定量分析

这项研究的意义远不止于揭示了一个新机制。它所开发的NEtrap探针平台，为研究其他神经递质（如乙酰胆碱、谷氨酸）在细胞器内的动态提供了通用模板。更重要的是，它指明了内质网和NE信号通路可能是治疗TBI及相关疾病（如阿尔茨海默病、抑郁症、中风）的全新靶点。未来，或许能开发出专门清除内质网过量NE或阻断其下游信号的药物，为患者带来希望。论文第一作者为华东师范大学博士生陈奕林，论文的共同通讯作者为田阳教授和刘智超研究员。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市科技创新行动计划基础研究项目等支持。

参考文献：Chen, Y., Liu, Z., Wang, Y. et al. Designing chemigenetic DNA nanotrap for norepinephrine dynamic imaging in organelles. Nat. Chem. Biol. (2026). https://doi.org/10.1038/s41589-026-02158-5.